Quách Thu Phương sinh ra và lớn lên tại huyện vùng núi Yên Thủy, tỉnh Hòa Bình trong một gia đình không ai theo nghệ thuật. Cô đến với sân khấu một cách tình cờ sau một đợt tuyển diễn viên của Đoàn kịch Hà Tây. Quách Thu Phương vốn là một diễn viên kịch và là một trong những gương mặt sáng giá của Nhà hát Tuổi trẻ, cô từng tham gia những vở diễn như Vũ nữ đêm giao thừa, Diễm 500 đô, Kiều Loan...

Năm 1998, cô để lại nhiều dấu ấn trong lòng khán giả với vai Lan trong bộ phim truyền hình Của để dành của đạo diễn Đỗ Thanh Hải.[3]

Tuy nhiên khi đang ở đỉnh cao của sự nghiệp, Quách Thu Phương bất ngờ rút lui khỏi màn ảnh nhỏ để dành nhiều thời gian hơn cho việc chăm sóc con cái.[4]

Năm 2019, tại Liên hoan sân khấu quốc tế thử nghiệm lần thứ tư diễn ra vào tháng 10, cô đoạt huy chương vàng với vai chính trong vở Dưới cát là nước.[5]

Năm 2020, Quách Thu Phương chính thức quay trở lại sự nghiệp diễn xuất sau nhiều năm vắng bóng với vai Ngân trong bộ phim Đừng bắt em phải quên.[6][7][8]

Năm 2021, cô đóng vai bà Xuân - một người mẹ có tính cách trẻ con, nghĩ ngắn, nông nổi và cả tin trong bộ phim Hương vị tình thân.[9][10][11][12]